پس از آن، روح هلمز شروع به سخت شدن و انحراف کرد، او در خواب مرگ پدر و مادرش را دید، و زمانی که پزشک بودن را آموخت و از سردخانه به اجساد دسترسی پیدا کرد، بدون هیچ ترسی با این اجساد برخورد کرد، آنها را بد شکل کرد. و سپس دزدی می کرد و با کمک آنها حوادث مختلفی را ترتیب می داد و سپس برای افراد صوری بیمه دریافت می کرد.
در عرض چند سال، هولمز تبدیل به یک کلاهبردار درجه یک شد، او در شیکاگو ساکن شد و حتی پس از آن، در شرایط عجیبی، افراد زنده در اطرافیانش ناپدید شدند، ابتدا یکی از همسرانش، سپس مدیر داروخانه ای. با کمک کلاهبرداری های مداوم با اجساد، هولمز مقدار زیادی پول جمع کرد و نقشه ای کاملا وحشتناک در سر این مرد بیمار او شروع به بلوغ کرد که چگونه بدون شاهد به شکنجه و کشتار ادامه دهد. هولمز زمین اطراف داروخانه را خرید و یک ساختمان بزرگ ایجاد کرد و آن را هتل نامید. برای ظاهر آن، ساکنان محلی به سرعت شروع به نامیدن این ساختمان به عنوان "قلعه" کردند و هنگامی که پلیس جنایات هولمز را حل کرد، ساختمان نام جدیدی به نام "هتل مرگ" به خود گرفت. در مجموع، طبق حقایق ثابت شده، هولمز 27 نفر را در این "قلعه" کشته است، اما به احتمال زیاد تعداد آنها بسیار بیشتر است، نه کمتر از 350 نفر. به این ترتیب بسیاری از افراد در این "هتل" بدون هیچ ردی ناپدید شدند.
هولمز به طور مستقل نقشه ساختمان را توسعه داد و با تمام جزئیات فقط خودش آن را به طور کامل می دانست. او برای اینکه کارگران از کل چیدمان بی خبر باشند، به طور مرتب گروه های پیمانکاری را در طول ساخت و ساز عوض می کرد. او برای خلاص شدن از شر سازندگان بدون مشکل، آنها را به بدکاری متهم کرد و از پرداخت پول خودداری کرد.
اتاق های هتل، راهروها، راه پله ها و گذرگاه ها به صورت نامتقارن و در همه جا قرار داشتند. یک فرد معمولی با دیدن چنین چیدمانی، تصمیم می گیرد که آن را شخصی ساخته است که اصلاً در ساخت و ساز چیزی نمی فهمد و سلیقه ای ندارد. با این حال، با هلمز همه چیز حساب شده بود و همه چیز در جایی که نباید بود. اما هیچ کس از آن خبر نداشت. در سال 1937، روزنامه نگاری برای شیکاگو تریبون از ساختمان هولمز به عنوان "خانه ای عجیب و غریب که مانند هیچ خانه ای در آمریکا نیست" یاد کرد. دودکش‌هایش از جایی که نباید بیرون می‌آمد، راه پله‌هایش به بن‌بست منتهی می‌شد و گذرگاه‌های پرپیچ‌وخم می‌توانست به همان جایی که شخص وارد می‌شد منتهی شود. برخی اتاق‌ها اصلاً در یا شماره ندارند. این مرموز است. خانه محصول ذهن مخدوش سازنده آن است.
ساخت «قلعه» در سال 1892 به طور کامل به پایان رسید. این ساختمان دارای سه طبقه رسمی و یک زیرزمین بزرگ بود. در طبقه همکف چندین مغازه وجود داشت. به زودی، گردشگران شروع به آمدن به شیکاگو برای نمایشگاه جهانی کردند و هتل هولمز شروع به پذیرایی از تعداد زیادی بازدیدکننده کرد که بلافاصله بدون هیچ اثری ناپدید شدند. در طول کار نمایشگاه جهانی حداقل 50 نفر از بازدیدکنندگان آن در "هتل" هلمز ناپدید شدند.
راهروها و اتاق های باریک و کم نور هتل مجهز به سیستم گازرسانی روی دیوار بود و در اتاق خواب هولمز کمد مخصوصی با رگولاتورهای گاز قرار داشت. این بنا همچنین دارای انبار مخصوصی برای پول و اشیاء قیمتی میهمانان بود و لوله گاز نیز به این اتاق منتهی می شد. تمام اتاق‌های «هتل» هوابند، عایق صدا و مجهز به سوراخ‌هایی بودند که هولمز دوست داشت هنگام تماشای افرادی که بر اثر گاز می‌میرند، به آنها نگاه کند. سیستم‌های هشدار مخفی روی درهای همه اتاق‌ها نصب شده بود تا وقتی مهمان اتاقش را ترک می‌کرد، هلمز بلافاصله سیگنالی در مورد آن دریافت می‌کرد.
گاهی اوقات هولمز مردم را به یکباره نمی کشت و ترجیح می داد برای مدت طولانی شکنجه کند و تنها پس از آن آنها را بکشد. در زیرزمین، برای چنین اهدافی، دستگاه خاصی شبیه به درختان بلوط قرون وسطایی وجود داشت. بر روی آن، هولمز بدن افراد را دراز کرد، ظاهراً در تلاش برای دریافت اطلاعات از آنها در مورد جایی که پول خود را پنهان کرده‌اند. بر اساس روایتی دیگر، او آنها را صرفاً به این دلیل شکنجه می کرد که او را خوشحال می کرد.
اما اکثر قربانیان او با گاز در اتاق های خود خفه شدند و پس از آن اجساد آنها از طریق ناودان های مخصوصی که در کف یا دیوارها پنهان شده بود به زیرزمین فرستاده شد. هولمز در آنجا اجساد را پردازش می کرد تا سپس آنها را در قالب اسکلت و اعضای فردی به عنوان کمک به موسسات پزشکی بفروشد. مشتریان او هرگز علاقه ای نداشتند که این اسکلت ها و اندام ها از کجا آمده اند. یک اسکلت پوست کنده کامل 200 دلار قیمت دارد. اگر اجساد به دلایلی برای فروش مجدد مناسب نبود، هلمز آنها را در یک گودال آهک انداخت، آنها را در یکی از دو کوره بزرگ خود سوزاند یا آنها را با اسید از بین برد. پلیس در حین بررسی زیرزمین، در یک خمره اسید، قسمتی از جمجمه یک قربانی ناشناس و هشت دنده را پیدا کرد که هنوز فرصت حل شدن در اسید را نداشتند.
زیبای جوان املین سیگراند در جستجوی کار به شیکاگو آمد و به زودی توجه هولمز را به خود جلب کرد که به او پیشنهاد داد منشی شخصی او شود. او برای چنین موقعیتی به دختر سه برابر حقوق استاندارد قول داد و او بدون شک موافقت کرد. املین تمام پس اندازهای 800 دلاری خود را با خود آورد، اما آنها به سرعت به دست هولمز افتادند و هولمز به او گفت که این پول را با سود خوب سرمایه گذاری کرده است. پس از آن، املین به زودی به چیزی مشکوک شد، زیرا به دوستش گفت که می خواهد هر چه زودتر به خانه برود. او آخرین بار در آن روز زنده دیده شد.
زمانی که فعالیت های مجرمانه هولمز کشف شد و ساختمان او توسط پلیس بازرسی شد، یک فرورفتگی به شکل پای یک زن روی درب طاق پیدا شد. بعد از اینکه صاحبشان با پای برهنه‌اش با قدرت زیادی به در لگد زد، رد پا روی در ماند. احتمالا هولمز دختر را به آنجا کشاند و آن را بست و پس از آن او را دید که با عجله به آنجا می رود و سپس از خفگی می میرد. به طور گسترده ای در بین محققان این باور وجود دارد که این ردپای املین سیگراند است، زیرا معمولاً مهمانان زن معمولی در طاق مجاز نبودند.
پس از نمایشگاه جهانی، تجارت هلمز چندان خوب پیش نرفت، او توسط طلبکاران محاصره شد، بنابراین او "هتل" را بست و شیکاگو را ترک کرد. اما در جاهای دیگر هلمز به کشتن و انجام معاملات متقلبانه ادامه داد. او کلاهبردار بنجامین پیتزل را به عنوان شریک جرم گرفت که در زندان با او آشنا شد و مدت زیادی در آنجا به خاطر دزدی اسب نماند.
هولمز پیتزل را متقاعد کرد که مرگ خود را جعل کند تا بعداً همسر پیتزل بتواند برای او بیمه دریافت کند. اما به محض اینکه پیتزل با این معامله موافقت کرد و همه اوراق را امضا کرد، هولمز او را به طور واقعی کشت. او اسکلت پیتزل را به پزشکان فروخت. سپس هلمز به نحوی سه فرزند پیتزل (دو دختر و یک پسر) را از مادرشان گرفت و با آنها به شهرهای مختلف آمریکا و کانادا سفر کرد. بعداً در تورنتو، در خانه ای که او اجاره کرده بود، بقایای دو دختر پیتزل پیدا شد. او آنها را با بستن آنها گذاشتن گاز در آنجا کشت. سپس با کمک سم پسر را کشت و با چاقو بقایای بدن او را برید و در آتش شومینه سوزاند. پلیس در شومینه تکه‌هایی از استخوان‌های ذغالی شده کودکان را پیدا کرد.
پلیس شکار هولمز را در مورد ماجرای گم شدن فرزندان پیتزل آغاز کرد و به سرعت متوجه شد که آنها با یک قاتل زنجیره ای برخورد کرده اند. سپس این یک عمل کاملاً ناشناخته بود و جای تعجب نیست که اکنون هولمز توسط تقریباً بهترین کارآگاهان کشور تعقیب شده است. اما قبل از اینکه بالاخره او را بگیرند، هلمز به کشتن ادامه داد.
در سال 1894، هولمز وارد بوستون شد و در آنجا با مینی ویلیامز، وارث ثروتمند صاحب راه آهن محلی ملاقات کرد. هلمز که او را متقاعد کرد که همسرش شود و در شیکاگو نزد او نقل مکان کند، به زودی مینی و همراه با خواهرش آنا را کشت. به هرکسی که می‌پرسید خواهرها کجا رفته‌اند، پاسخ می‌دهد که به یک سفر اروپا رفته‌اند. مینی میراثی غنی در فورت ورث تگزاس به جا گذاشت، بنابراین هلمز برنامه ای برای ساختن «قلعه» دوم داشت. او برای رسیدن به مبلغ مورد نیاز و دریافت 6 هزار دلار بیمه، اقدام به آتش زدن «هتل شیکاگو» خود کرد که به دلایلی آتش سوزی ناکام ماند.
پس از آن، هولمز دوباره به بوستون رفت، جایی که سرانجام دستگیر شد و متهم به قتل سه فرزند پیتزل شد و سپس افرادی که بقایای آنها در "هتل مرگ" شیکاگو پیدا شد. پلیس هر چه بیشتر «قلعه هلمز» را بررسی می کرد، بیشتر از این خلقت شیطانی وحشت می کرد. متأسفانه آنها موفق به مطالعه کامل "قلعه" نشدند. طبق یک نسخه، هولمز کسی را متقاعد کرد که برای از بین بردن شواهد مهم، ساختمان را از قبل بسوزاند. در سال 1937، سرانجام بقایای "هتل" تخریب شد و یک اداره پست به جای آنها ساخته شد. امروز هیچ چیز یادآور «هتل مرگ» نیست. خود هولمز در 7 مه 1896 در سن 34 سالگی در زندان به دار آویخته شد. گویی به دستوری از بالا به آرامی در حال مرگ بود، زیرا گردنش فوراً نشکست و حدود 15 دقیقه در طناب رنج کشید.
